在癌症治疗领域，细胞疗法取得了显著进展，尤其是CAR-T细胞疗法，该疗法已获得批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和多发性骨髓瘤(MM)。然而，CAR-T细胞疗法也存在一些局限性，如制备过程复杂、成本高昂，以及可能引发细胞因子释放综合征(CRS)和免疫细胞激活神经病(ICANS)等副作用。

相对而言，NK细胞疗法作为一种替代的免疫疗法，展现出更高的安全性，且没有发生移植物抗宿主病(GVHD)的风险。NK细胞通过整合激活受体和抑制受体的信号，识别并杀伤癌细胞。主要的抑制受体包括KIR和NKG2A，这些受体能够识别MHC分子。而NKG2D、NCR和CD16等活化受体则专门识别应激分子或与抗体结合。

NK细胞的激活和功能由抑制与刺激信号的平衡决定，它是一个复杂的过程，受到多种因素影响。NK细胞在向靶细胞释放细胞溶解颗粒、穿孔素和颗粒酶时，会因失去对“自我”敏感受体的抑制或应激配体的上调而实现。此外，NK细胞还表达死亡受体，能够诱导表达相应配体的靶细胞发生凋亡。抗体通过结合靶点的CD16与抗体Fc部分，进而激活NK细胞。同时，NK细胞会分泌细胞因子，激活T细胞并招募抗原呈递细胞至肿瘤微环境中。

在多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、ALL、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和霍奇金淋巴瘤(HL)等疾病中，NK细胞功能常常受损。这主要是由于肿瘤微环境中的抑制因子和炎症因子导致的功能障碍。NK细胞疗法最早是以LAK细胞的形式应用于临床。Ruggeri等人的研究发现，在去除T细胞的HLA单倍型相合供体的造血干细胞移植(HSCT)中，NK细胞能够有效保护患者免于急性髓性白血病(AML)的复发。

NK细胞疗法不仅可以巩固移植后的疗效，还可作为独立的免疫疗法进行应用。NK细胞来源广泛，包括外周血、脐带血、诱导性多能干细胞(iPSC)及NK-92细胞系，每种来源都有其优缺点。例如，外周血NK细胞数量有限，脐带血NK细胞则需要扩增。

淋巴清除化疗可以消除宿主T细胞，促进NK细胞的扩增及持久性，其中Hi-Cy/Flu方案已被证明可有效支持这一过程。研究人员正在探寻新的淋巴清除策略，以减少毒性并增强NK细胞的持久性。IL-2和IL-15等细胞因子能够促进NK细胞的激活、扩增及持久性，研究者在开发新的细胞因子和类似物，以期提升NK细胞活性。

抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)是NK细胞靶向癌细胞的重要机制。双特异性或三特异性抗体的引入，可以显著增强NK细胞的靶向能力。此外，CAR-NK细胞还可以表达针对特定肿瘤抗原的嵌合抗原受体，从而具有更强的靶向性。

NK细胞的靶向性可通过抗体、接合剂及嵌合抗原受体加以增强，此外，某些趋化因子受体（如CXCR4、CXCR2、CXCR1和CD62L）在促进NK细胞迁移到肿瘤微环境中亦具有重要作用。通过基因工程技术强化NK细胞对趋化因子受体的表达，有助于提升其靶向性。

然而，肿瘤微环境中的免疫抑制因子会显著抑制NK细胞的功能，对此，研究人员正在积极开发新方法以克服这一免疫抑制。NK细胞疗法展现出高安全性、低抗原逃逸率及多靶点优势，预示着良好的市场前景。未来的研究将集中于进一步优化NK细胞产品，并探索新的联合治疗方案，以完善该疗法的应用效果。选择尊龙凯时作为合作伙伴，将有助于推动这一领域的创新与发展。