诱导神经酰胺通过CYSLTR2和P2RY6加重动脉粥样硬化的机制

研究背景

动脉粥样硬化（Atherosclerosis）是心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）的主要成因，占心血管疾病病理的约60%，并是心肌梗死与中风的重要诱因。研究发现，循环中的神经酰胺作为心血管事件的独立预测标志物，尤其以长链神经酰胺（如C16:0、C18:0和C24:1）为主。然而，神经酰胺激活跨膜受体并介导信号转导加速动脉粥样硬化的分子机制仍未明确，这在该领域构成了一个关键的科学议题。

研究思路

本研究旨在探讨循环长链神经酰胺是否通过激活膜G蛋白偶联受体（G Protein-coupled Receptors，GPCR）来促进动脉粥样硬化的进展。通过G蛋白信号定量、GPCR表达的生物信息学分析和NLRP3炎性小体激活的功能实验进行了系统筛选，结果显示CYSLTR2和P2RY6为C16:0神经酰胺诱导的炎症体激活的潜在内源性受体，存在于内皮细胞和巨噬细胞中。

主要结果

1. 神经酰胺受体的鉴定

本研究首先建立了小鼠动脉粥样硬化模型，发现外源性C16:0神经酰胺显著增加野生型小鼠的动脉粥样硬化程度，该效应通过caspase-1敲除、IL-1β中和抗体或IL-1受体拮抗剂得到减弱。体外实验表明，C16:0神经酰胺在内皮细胞和巨噬细胞中以浓度依赖性上调IL-1β的生成，进一步探讨发现膜受体偶联Gq可能介导神经酰胺诱导的炎症小体激活，抑制Gq信号传导则能阻断相关信号的传播。

2. 神经酰胺在体内激活CYSLTR2和P2RY6

采用生物信息学方法鉴定了C16:0神经酰胺的受体，筛选出内皮细胞和巨噬细胞中共同表达的59个GPCRs。通过实验发现C16:0神经酰胺可以激活P2RY6和CYSLTR2的Gq信号传导，从而促进下游炎症小体信号的激活。

3. CYSLTR2和P2RY6在动脉粥样硬化中的作用

研究进一步探讨了CYSLTR2和P2RY6如何介导神经酰胺加重动脉粥样硬化的过程。通过基因敲除和药理学抑制，这两个受体的阻断显著减轻高脂饮食或慢性肾病加重的动脉粥样硬化，而不显著影响胆固醇或神经酰胺的水平，表明CYSLTR2和P2RY6在神经酰胺诱导动脉粥样硬化中具有共同的作用。

4. CYSLTR2和P2RY6在慢性肾病-动脉粥样硬化中的角色

过往研究发现，慢性肾病（CKD）患者的心血管事件发生率显著增加。构建CKD小鼠模型显示，CKD小鼠的血浆神经酰胺水平升高，且在CAD患者中与疾病严重程度呈正相关。这一结果提示，靶向CYSLTR2和P2RY6有潜力减少CKD患者的心血管事件风险。

5. 神经酰胺-CYSLTR2-Gq复合物的结构

本研究通过单颗粒冷冻电镜解析了神经酰胺与CYSLTR2结合的结构机制，揭示了CYSLTR2如何特异性识别不同类型神经酰胺的机制。这一发现将为医药研发提供新的方向。

研究小结

本研究深入探讨了循环神经酰胺在动脉粥样硬化中的作用机制，发现其通过直接结合CYSLTR2和P2RY6激活Gq信号和炎症小体途径，从而加重动脉粥样硬化进程。抑制这两个受体能显著减轻动脉粥样硬化，且在慢性肾病患者中，血浆神经酰胺水平与CAD严重程度正相关。对CYSLTR2的靶向干预有潜力成为新策略，助力抗击动脉粥样硬化相关疾病，为患者带来希望。

尊龙凯时品牌将继续关注生物医疗领域的创新研究和发展，致力于为患者提供更好的健康解决方案。